微生物所流感病毒感染抑制剂和快速检测研究

2019年04月11日 来源:

糖链与蛋白质之间的相互作用是许多病原微生物感染宿主细胞的初始步骤,也是发现抗感染药物和发展新型病原微生物检测方法的重要靶标。流感病毒的血凝素蛋白(HA)可特异性结合宿主细胞表面的唾液酸寡糖,从而介导病毒定植于宿主并启动其感染过程。禽类是流感病毒的天然宿主,在禽类病毒突破种间屏障感染人类并在人类中传播时,病毒的受体——唾液酸寡糖起着决定性作用。人类呼吸道表面的唾液酸与其内部寡糖通过α2,6键连接,而禽肠道表面(病毒感染部位)主要为α2,3连接的寡糖,病毒基因重组或突变可能导致其表面HA的受体特异性发生改变(α2,3→α2,6),从而造成病毒的跨种传播。在此过程中,不仅唾液酸的键型,与其连接的内部糖链的结构、化学修饰及长短等也具有重要影响。近年来,针对传统抗流感药物(达菲和瑞乐沙)的耐药毒株已大量出现,通过新的作用机制和药物靶标,研发新一代抗流感药物受到了前所未有的重视。同时,禽流感H5N1和H7N9等感染人的案例频繁发生,建立简单、灵敏的方法来评估禽病毒对人类的潜在威胁,用以指导相应的防控措施及药物开发变得尤为重要。

中国科学院微生物研究所李学兵课题组长期从事微生物相关糖类物质(糖链、糖蛋白和糖脂)的合成、生物活性及作用机制研究,并以此为基础注重发展抗感染药物及病原微生物检测方面的前期基础工作。基于流感病毒HA与宿主唾液酸寡糖之间的相互作用香水瓶子图片
,近期在流感病毒抑制剂及流感病毒受体特异性的快速检测研究方面取得了系列进展:(1)设计并合成了一类可以高效结合流感病毒HA,并抑制病毒对宿主细胞黏附的水溶性分枝多糖SLCC 1和一种对病毒具有较强吸附能力的多糖纤维材料SLCF 2(图1);(2)在此基础上,进一步发展了一种以天然寡糖为原料、制备更为简单的糖链离子复合物,并用体外实验证明了该复合物可以与HA高效结合,进而抑制了流感病毒对宿主MDBK细胞的感染;(3)结合近年来快速发展的纳米生物检测技术,设计并合成了7种不同结构的唾液酸寡糖修饰的金纳米粒子(gGNP,图2A),以其为探针发展了一种高通量、可视化的检测方法,并分析了8种代表性HA和3种全病毒(H1N1捕鱼游戏
,H3N2和H5N1)的受体特异性发电机租赁
,建立了这些病毒和HA对典型天然唾液酸寡糖识别性的指纹图谱。

以上研究分别发表在Biomacromolecules2011,Carbohydr. Polym.2014,ACS nano2014上,为发展新型抗流感药物以及病毒检测和分析方法提供了新的思路,进一步深入研究还在进行。该工作分别与微生物所高福、刘文军课题组以及中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所共同完成,得到“973”项目和国家自然科学基金的资助。(微生物研究所)

图1. 水溶性病毒感染抑制剂SLCC 1(A)和流感病毒吸附材料SLCF 2(B)

图2. 唾液酸寡糖修饰的纳米粒子gGNP(A),对3种流感病毒的受体特异性的检测结果(B),α2,3型gGNP与病毒PR8特异性结合并聚集在病毒周围(C),α2,6型gGNP则与PR8无反应(D)

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